45 ngày sau vụ rơi máy bay, mùa thứ 2 tập trung về xung đột giữa những người sống sót và nhóm thù địch The Others. Các nhân vật mới được giới thiệu: những người ở phần đuôi máy bay đang tìm cách sống sót trên đảo (cùng thời điểm với phần 1). Những bí mật về hòn đảo được hé lộ dần, căn hầm được khám phá, sự tồn tại của tổ chức DHARMA Initiative, và nguyên nhân rơi máy bay cũng được tiết lộ.