Thiên Đóa Đào Hoa Nhất Thế Khai xoay quanh mối tình sâu đậm từ kiếp này sang kiếp khác giữa Chiêu Minh và Hỗn Độn Châu. Thời thượng cổ, Chiêu Minh hy sinh bản thân để cứu tính mạng của vạn dân. Nhờ Hỗn Độn Châu giữ lại một sợi hồn phách nên chàng mới không vĩnh viễn biến mất khỏi thế gian. Nhiều năm sau, Chiêu Minh chuyển thế thành minh chủ Tiên Minh - Tạ Tuyết Thần; còn Hỗn Độn Châu trở thành thánh nữ Ám Vực - Mộ Huyền Linh. Khi gặp lại, đôi uyên ương từng yêu nhau tha thiết ở kiếp trước giờ đã quên đi quá khứ, lại còn rơi vào cục diện chính tà không đội trời chung.