Sau chuyến “du lịch ngắn” sang MCU (Vũ trụ Điện ảnh Marvel) trong Spider Man: No Way Home (2021), Eddie Brock (Tom Hardy) giờ đây cùng Venom “hành hiệp trượng nghĩa” và “nhai đầu” hết đám tội phạm trong thành phố. Tuy nhiên, đi đêm lắm cũng có ngày gặp ma, chính phủ Mỹ đã phát hiện ra sự tồn tại của con quái vật ngoài hành tinh này. Một tổ chức đặc nhiệm do nhân vật của Chiwetel Ejiofor thủ vai tiến hành săn đuổi Eddie. Anh chàng buộc phải trở thành kẻ đào tẩu, liên tục trốn chạy khỏi những cuộc truy quét liên tục. Nhiều cuộc đụng độ khốc liệt đã nổ ra giữa Venom và quân đội. Thế nhưng, đây chưa phải là rắc rối lớn nhất. Những con quái vật gớm ghiếc bất ngờ xuất hiện tại nhiều nơi. Sự thật kinh hoàng được tiết lộ là hành tinh của chủng tộc Symbiote đã phát hiện ra Trái Đất và chuẩn bị cho cuộc xâm lăng tổng lực. Trong phần phim đầu tiên hồi năm 2018, Riot/Carlton Drake (Riz Ahmed) đã lên kế hoạch báo tin cho quê nhà. Venom từng cảnh báo cho Eddie rằng nếu gã thành công thì đó sẽ là ngày tàn của nhân loại.